HGYEKÖZHASZNÚ

Az RSV fertőzés megelőzési lehetőségei

A légúti óriássejtes vírus, azaz az RSV (Respiratory Syncytial Virus) fertőzés az influenza pándémiákhoz igen hasonlóan, évi rendszerességgel visszatérő vírusinfekció, mely a covid-19 világjárvány alatt átmenetileg visszaszorult ugyan, de a járvány lecsengésével párhuzamosan ismét jelentős betegségterhet jelent. Jellegzetes légúti tünet együttest okoz, csecsemőkorban és idősekben pedig a súlyos lefolyású alsólégúti fertőzések leggyakoribb kóroka. Közismert, hogy kiemelten veszélyezteti a koraszülöttek, kissúlyúak azon csoportját, akik krónikus tüdőbetegségben szenvednek, és/vagy bármilyen okból a légúti szezonban tartós kórházi ellátást igényelnek, illetve születési súlyuktól függetlenül a szívfejlődési rendellenességgel sújtottak. Ugyanakkor újabb ismeret, hogy a légúti szezonban RSV fertőzés miatt kórházi, illetve intenzív ellátásra szoruló kicsik többsége – 70-80 %-a nem csak ezek közül, hanem az egyébként érett, egészséges csecsemők közül kerül ki. Világszerte évtizedek óta folyó erőfeszítések ellenére, megfelelő antivirális szer híján, jelenleg is a terápia tüneti. A megelőzést illetően a már évtizedek óta rendelkezésre álló a szezonban havonta adandó passzív immunprofilaxis, a palivizumab mellett lehetőség van egy újabb, egyetlen dózissal hónapokra védelmet adó készítmény, a nirsevimab adására is. Az idei év újdonsága, hogy elérhetővé vált az RSV profilaxis elleni, aktív immunizációra alkalmas RSVPreFvakcina, mely várandósoknak adva a születendő csecsemő védettségét mintegy fél éves korig teszi lehetővé, ezzel bővítve a maternális immunizáció eddig is elérhető lehetőségeit. Az RSV vakcina a várandós immunizáción túl javasolt az életkoruk miatt szintén kiemelten veszélyeztetett 60 évesnél idősebbeknek is.

Bevezetés

A légúti  óriássejtes vírus – RSV – megelőzése terén elérhetővé váltak újabb lehetőségek – egyetlen dózissal egy szezonra prevenciót biztosító humanizált antitestkészítmény és egy aktív immunizációra alkalmas RSV vakcina - miatt érdemes ismét áttekinteni, milyen betegség terhet jelent ez a fertőzés és milyen eredményeket várhatunk ezek alkalmazásától.

Az RSV fertőzés betegség terhe

Az RSV csecsemő- és kisdedkorban a leggyakoribb alsó légúti patogén világszerte. A csecsemők közel 70%-a átesik a fertőzésen  és a fertőzés sok esetben a későbbiekben is rekurrálhat. Egyes adatok szerint két éves korig gyakorlatilag mindenki átesik egy alkalommal – szerencsére nem mindig súlyos klinikai tünetekkel - egy epizódon. Fokozott kockázatúak a volt koraszülöttek, kiemelten a krónikus tüdőbeteg és egyes szívhibákkal születettek. Az utóbbi évek felmérései szerint azonban a legtöbb, súlyos RSV fertőzés miatt kórházba kerülő kicsi mintegy 80%-a az érett, egészséges csecsemők és kisdedek közül kerül ki. A fogékonyság azonban minden életkorban fennállhat és a másik életkori csoport, ahol ez a fertőzés fokozott kockázatú az időseké, elsősorban a 60 évesnél öregebbeké.

A humán RS vírus egyszálú RNS-t tartalmazó, paramyxovírus. A viriont kétrétegű lipid burok védi, a virális genom 10 génje 11 fehérjét kódol. A vírus két felszíni glikoproteint expresszál - egy fúziós (F) és egy kötő (G) proteint – melyek fontos szerepet játszanak a fertőző képességben és a betegség patogenezisében. A G protein segítségével kapcsolódik a vírus a megtámadott légúti epithtel sejtekhez, és a fúziós protein segíti a sejtekbe bejutni és kialakítani a jellegzetes multinukleált zárványtesteket (syncytiumok), amiről a vírus a nevét is kapta. A virális antigéneket tekintve két alcsoport (A és B) különböztethető meg. Az egyes járványokban mindkettő előfordul, és nincs egyetértés abban, hogy melyik tehető felelőssé a súlyosabb lefolyású esetekért.

A fertőzés cseppfertőzéssel terjed, a vírusürítés átlagosan 7-8 napig tart, sérült immunitásúakban ennél sokkal hosszabb ideig is fennállhat. A vírusreplikáció a nazális mucosában kezdődve terjed a légutakon lefelé, oedemát és sejtnecrosist okozva vezet légúti obstrukcióhoz. Az RSV kiváltotta gyulladásos válasz igen összetett folyamat, melyben számos citokin és kemokin szabadul fel az epitheiális és immunsejtekből, neuro-immun interakciók, leukortinek felszabadulása kíséretében.

A típusos RSV fertőzés felső légúti infekció tüneteivel (orrfolyás, láz) kezdődik, majd igen gyakran alsó légúti tünetekkel szövődve alakul ki a bronchiolitis (köhögés, wheezing, nehezített légzés). A súlyosság számos host faktor (életkor, érettség, kísérő betegségek, kórelőzmények, stb.) függvénye. A bronchiolitis radiológiai képe típusosan hyperinflációt, foltos infiltrációt, atelectasiákat mutat. Fiatal csecsemőkben az apnoe gyakori, amely nem ritkán a legelső bevezető tünet, illetve komplikációként léphet föl. Idősekben akár intenzív ellátást is igénylő alsó légúti fertőzés a gyakori komplikáció, különösen a krónikus léguti ill. keringési betegségben szenvedőkben. 

A súlyos RSV fertőzés során kialakuló kórkép lényege a jellegzetes alsó légúti infekció, mely lehet virális pneumonia, illetve bronchiolitis, utóbbit még ma is „infekciós asthma”-ként is említik. Első leírója Eberle volt, még a XIX. század végén. A múlt század 30-as, 40-es éveiben már leírták, jóval a kórokozó 1955-ben történt izolálása előtt a fertőzés járványos természetét és jellegzetes tüneteit. Az RSV fertőzésre irányuló kutatások fő akadálya megfelelő állatmodell hiánya. Egyedül az igen költséges csimpánzokban hozható létre a humán fertőzéssel analóg betegség, az általánosan használt egyéb állatmodellekben (tengerimalacok, egerek, stb.), nem.

Az RSV fertőzés epidemiológiája, következményei

A bronchiolitis legsúlyosabb formái ma is intenzív ellátást, gépi lélegeztetést igényelnek, leggyakrabban éppen a fél évesnél fiatalabbakban, ám ebben a korcsoportban, súlyos állapotú betegekben bármilyen gyógyszervizsgálat kivitelezése igen sok nehézséggel és költséggel jár, etikai aggályokról nem is szólva.

A nemzetközi epidemiológiai adatok alapján az RSV járványok évente, az északi féltekén az őszi-téli szezonban lépnek fel. Átlagosan minden második évben intenzívebbek, de jelentős morbiditás figyelhető meg az „enyhébb” években is. Az Amerikai Egyesült Államokban gyűjtött adatok szerint az RSV a kóroka az alsó légúti fertőzések több, mint 60%-nak, egy évesnél fiatalabbakban több, mint 80%-ának. Az északi féltekén általában a szezonális RSV járványok október végén, novemberben kezdődnek, január-februárban tetőznek és májusra csengenek le, regionális eltérésekkel. Ezt a jellegzetes mintázatot a koronavírus járvány átmenetileg megváltoztatta – a többi légúti kórokozóval együtt az RSV is visszaszorult, ám ahogy a covid-19 elkezdett belesimulni a többi légúti patogén közé, az RSV korábban nem tapasztalt gyakorisággal okozott fertőzéseket, köztük sok intenzív ellátást igénylő súlyos formát is.

A fertőzésre a fogékonyság általános, átvészelése nem hagy maradandó védettséget, így életünk során több alkalommal is fertőződhetünk, bár a vírussal való első találkozáskor a legnagyobb az esély súlyos betegségre. A kritikus állapothoz vezető RSV fertőzések életkori csúcsa két éven aluliakban - a fél évesnél fiatalabbakban, leginkább a 2 és 3 hónaposokban - és az idősekben van világszerte. A krónikus tüdőbeteg koraszülöttek, a veleszületett szívhibával születettek kiemelten veszélyeztetettek. A 35. gesztációs hétnél hamarabb világra jöttek kockázatát RSV fertőzésre növeli az a tény is, hogy lemaradnak a várandósság harmadik harmadában létrejövő placentális ellenanyag transzferről, melyet az időre születettek megkapnak. Több a súlyos beteg a fiúk, mint a lányok között, rizikó faktort jelentenek továbbá a zsúfolt, rossz lakáskörülmények, a szoptatás hiánya, illetve bármilyen eredetű immunhiányos állapot. Az influenzával összehasonlítva az RSV csecsemőkorban 10x, idősekben legalább 2x annyi halálesetért tehető felelőssé.

Világszerte elmondható, hogy két éves korára gyakorlatilag minden gyermek átesik élete első RSV fertőzésén. Ezer csecsemő közül becsülhetően 24 szorul kórházi kezelésre, míg kb. évente 1 millió csecsemő halálát okozhatja RSV.

Prospektív epidemiológiai vizsgálatok tanúsága szerint a korai életkorban átvészelt RSV bronchiolitis független kockázati tényező lehet későbbi életkorban kialakuló asthmára is, bár ennek konkrét bizonyítása még várat magára. .

RSV profilaxis

Az aspecifikus megelőzés eszközei között talán a gyakori, alapos kézmosást, a magas kockázati csoportba tartozó csecsemők számára dohányfüst mentes környezet biztosítását lehet említeni. Kórházi körülmények között a nosocomiális terjedés akadályozására egyedül a már fertőzött csecsemők korai felderítésével és megfelelő elkülönítésével lehet törekedni. Immunprophylaxisra mind passzív, mind aktív immunizációra alkalmas eszközeink is vannak jelenleg. Passzív immunprofilaxisra a humanizált RSV specifikus monoklonális antitest készítmények alkalmasak. Rekombináns DNS technológiával készülnek, így az immunglobulin készítménnyel összevetve számos előnnyel bírnak, bár nem kevésbé költségesek. Nem járnak még átmeneti immunszuppresszióval sem, neutralizáló antitest titerük magasabb az immunglobulinénál, kis volument jelentve egyszerűen, izomba adott injekció formájában járóbetegként adagolhatók, továbbá fel sem merülhet vérrel esetleg átvihető fertőzés esélye alkalmazásukkal. A Magyarországon is már több évtizede óta alkalmazzuk a palivizumab-t. 15mg/ttkg/hónap im. adagolásban számos klinikai vizsgálatban magas kockázati csoportba tartozókban hatékony és jól tolerálható profilaktikus szernek bizonyult. Alkalmazása során nem az RSV fertőzés létrejöttét akadályozza meg, hanem annak lefelé terjedését a légutakban. Vannak arra is adatok, hogy adásával akadályozható kislégutakban az RSV fertőzés miatti neuro-immun aktiváció, továbbá nem alakulnak ki apnoes rohamok sem. További lépésként létezik már és a Világ több országában forgalomba is került egy újabb, szezononként egyetlen adagban adva is hatékony, minden érett, egészséges újszülött számára is ajánlott humanizált antitest készítmény is, a nirsevimab, ami vélhetően ki fogja a mindennapi gyakorlatból szorítani az előbbit. .

Nagy reményeket fűztek az RSV-IVIG – hyperimmun polyclonalis immunglubulin – alkalmazásához, ám összehasonlító klinikai vizsgálatban a hatékonyságot igazolni nem sikerült, míg számos hátránnyal is kellett számolni (pl. immunszuppresszív hatás, vérkészítmény). Így az RSV-IVIG sehol a világon nem kapott indikációs lehetőséget RSV profilaxisra. Az RSV-IVIG profilaxis amellett, hogy igen költséges, kivitelezése sem könnyű - ismételt intravénás adagolás, 4-6 órán át – kórházi körülményeket igényel, mely a költségeket tovább növeli.

Új fejezetet nyithat az RSV profilaxisban a már Magyarországon is gyógyszertári forgalomba került, aktív immunizációra alkalmas bivalens RSVPreF vakcina. A vakcina nem tartalmaz élő gyengített vírusukat sem, adjuvánst sem. Klinikai vizsgálatokban jól tolerálható volt, nem figyeltek meg érdemi oltási reakciókat sem. Ezt az oltóanyagot jelenleg két indikációban – maternális immunizáció új eszközeként várandósoknak és 60 évesnél idősebbeknek javasolják. Mind a CDC, mind az Egyesült Államok Nőorvosi társasága, mind a német STIKO a védőoltást a 32-36-dik gesztációs hétben javasolja ennek érdekében, hogy segítsen a születendő csecsemőnek mintegy fél éves koráig elkerülni a súlyos RSV infekciót.

Az a gondolat, hogy a még eredményesen nem immunizálható fiatal csecsemőket a várandósság alatt az anyának adott védőoltással érjük el, nem újkeletű. Több évtizede ajánlott várandósok szezonális influenza profilaxisa, többek között Magyarországon is. Több éve már sok fejlett ország várandósság alatt adandó oltásai között ott van a pertusszisz ellen is immunizáló dapT oltás is. Hangsúlyosan szerepel a nemzetközi ajánlásokban a várandósok covid-19 profilaxisa is. E három, maternális immunizációra ajánlott oltás mellé csatlakozik a 2023-as év utolsó heteiben hozzáférhető vált RSVPreF vakcina is.

Készítette: dr.med habil Mészner Zsófia PhD
infektológus, csecsemő- és gyermekgyógyász, védőoltási szaktanácsadó

Javasolt irodalom:

1. Peters TR, Crowe JE Jr. Respiratory syncytial virus. In: Long SS, editor. Principles and practice of paediatric infectious diseases, 3rd edition, Philadelphia, PA: Churchill Livingstone 2008;1112-1117.
2. Eberle, J. A treatise on the diseases and physical education of children. Philadelphia: Lippincott, Grambo and Co:1850. 548.o.
3. Adams JM, Green RG, Evans CA. Primary viral pneumonitis: a comparative study of two epidemics. J Pediatr 1942;20:405-420.
4. Adams,BA et al: RSV Surge in the USA and Viral Lineages, 2022. N Engl J Med 2023; 388:1335-1337
5. Wright, M, Piedimonte, G.: Respiratory syncytial virus prevention and therapy: Past, present, and future. Pediatr Pulmonol. 2011;46(4):324-47.
6. Gilchrist S, Torok TJ, Gary HE Jr.,Alexander JP, Anderson LJ. National surveillance for respiratory syncytial virus. United States, 1985-1990. J Infect Dis 1994;170:986-990.
7. Walsh EE, Peterson DR, Falsey AR. Risk factors for severe respiratory syncytial virus infection in elderly persons. J Infect Dis 2004;189:233-238.
8. Boyce TG, Mellen BG, Mitchel EF, Jr.,Wright PF, Griffin MR. Rates of hospitalization for respiratory syncytial virus infection among children in Medicaid. J Pediatr 2000;137:865-870.
9. Sung RY, Murray HG, Chan RC, Davies DP, French GL. Seasonal patterns of respiratory syncytial virus infection in Hong Kong: a preliminary report.J Infect Dis 1987;156:527-8.
10. O’Shea TM, Sevick MA, Givner LB. Costs and benefits of respiratory syncytial virus immunglobulin to prevent hospitalization for lower respiratory tract illness in very low birth weight infants. Pediatr Infect Dis J 1998;17:587-593.
11. IMPACT-RSV. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high risk infants. The Impact-RSV Study Group. Pediatrics 1998;102:531-537.
12. Feltes TF, Cabalka AK, Meissner HC, Piazza FM, Carlin DA, Top FH Jr, Connor EM, Sondheimer EM. Palivumab reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus  in young children with hemodinamically significant congenital heart disease. J Pediatr 2003;143:532-540.
13. American Academy of Pediatrics. Respiratory syncytial virus. In: Pickering LK, Baker CJ, Kimberlin DW, Long SS editors. Red Book: 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases. 28th edition. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics;2009. pp560-569.
14. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-prevent-rsv-babies-and-toddlers
15. Etti M et al: Maternal vaccination: a review of current evidence and recommendations. Am J Obstet Gynecol. 2022 Apr; 226(4): 459–474.
16. Melgar M, Britton A, Roper LE, et al: Use of Respiratory Syncytial Virus Vaccines in Older Adults: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices — United States, 2023 Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) / July 21, 2023 / 72(29);793–801